Abstract: Thirty-five years ago, the Replicon model was proposed by Jacob, Brenner and Cuzin to explain the regulation of the Escherichia coli DNA replication. In this model, a genetic element, the replicator, would function as a target for a positive-acting initiator protein to drive the initiation of replication. This simple idea has been extremely useful in providing a framework to explain how the initiation of DNA replication occurs in all organisms. The identification of autonomously replicating sequences (ARSs) in budding yeast was the first extension of the Replicon model to eukaryotic chromosomes. In the higher eukaryotes, many biochemically defined replication start sites have been identified; nevertheless there is little genetic data indicating that these sites contain DNA sequences that are essential for replication. Moreover, in early Xenopus or Drosophila embryos, specific DNA sequences are not required either for initiating DNA replication or for preventing rereplication within a single cell cycle. This apparently fundamental difference between replicators in yeast and metazoan embryos may be more superficial than initially thought. In fact, during the past several years, an eukaryotic initiator conserved from yeast to man and also present in embryonic cells, the origin recognition complex (ORC), has been characterized, suggesting that the initiation mechanism should be essentially the same in prokaryotes and eukaryotes. In addition, the efficient once-per-cell-cycle replication of DNA is ensured in eukaryotes by a simple two-step mechanism in which the assembly of stable prereplicative complexes (PreRCs) at origins precedes and is temporally separated from the firing of these origins. Regulation of this process by cyclin-dependent kinases ensures that when origins fire, the cell is no longer competent to form new PreRCs. Now, it is important to understand how these complexes are remodeled or disassembled during replication initiation to trigger the transition from a stable origin-bound complex to a mobile replication machine.

Résumé: Le modèle du réplicon a été proposé par Jacob, Brenner et Cuzin il y a 35 ans pour expliquer la régulation de la réplication de l'ADN chez Escherichia coli. Ce modèle supposait qu'un élément génétique, le réplicateur, devait être la cible d'une protéine activatrice agissant positivement en trans pour déclencher l'initiation de la replication. Cette idée simple a été extrêmement utile en fournissant un cadre aux recherches sur l'initiation de la réplication de l'ADN dans tous les organismes. L'identification de séquences capables de se repliquer de façon autonome (ARSs) chez Saccharomyces cerevisiae a été la première extension du modèle du réplicon aux chromosomes eucaryotes. Chez les Eucaryotes supérieurs, de nombreux sites d'initiation de la synthèse de l'ADN (oris) ont été biochimiquement caractérisés, cependant il y a fort peu de données génétiques indiquant que ces sites contiennent des séquences d'ADN essentielles pour la réplication. De plus, dans les premiers stades embryonnaires de xénope ou de drosophile, aucune séquence spécifique n'est requise pour l'initiation de la réplication de l'ADN, ni pour le contrôle de la non réinitiation de la réplication au cours d'un même cycle cellulaire. Cette différence fondamentale entre les réplicateurs de levure et l'initiation au hasard ches les embryons de métazoaires peut être cependant plus superficielle qu'elle ne parait au premier abord. En fait, ces dernières années, un initiateur conservé des levures à l'homme a été caractérisé chez les Eucaryotes: le complexe ORC (Origin recognition complex). Il est également présent dans les cellules embryonnaires ce qui suggère que le mécanisme d'initiation doit être essentiellement le même chez les Procaryotes et les Eucaryotes. Chez les Eucaryotes, un simple mécanisme en deux étapes permet, en outre, de contrôler que l'ADN n'est répliqué qu'une seule fois par cycle. L'assemblage de complexes préréplicatifs stables (PreRcs) aux origines précède et est temporellement distinct de l'activation de ces origines. La régulation de ce processus par les kinases cyclines - dépendantes assure que lorsque les origines sont activées, la cellule n'est plus compétente à former de nouveaux (PreRcs). Il est désormais important de comprendre comment ces complexes sont remodelés et desassemblés durant l'initiation de la replication pour permettre la transition entre un complexe stable fixé à l'origine et un réplisome mobile.

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